重磅综述 | Nature子刊（IF：46.802）：基于胃肠道给泻药的现在及未来

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导读肉肺部给毒药（药物、咀嚼道给毒药等方式也）对于患病人来说愈来愈加便捷，可减高患病人的用毒药依从功能性。但是，肉肺部的咀嚼周围环境和肺部肉黏膜肝细胞运颇受限等特功能性较长时间颇受到影响类固醇释放借助于。因此，举例来说生最常为药物在内的许多类固醇一直通过施打方式也给毒药。本研究课题对肉肺部给毒药的基本数学基本概念顺利完毕了回顾，详细介绍了肉肺部给毒药在相同其组织学学家臀部（冠螺旋状动脉、肺部、小肉、十二指肉等）之前也许遇到的关键时刻，并辩论了已有及新兴的肉肺部类固醇邮寄思路。本研究课题并能消除肉肺部给毒药面对的障碍，为诊疗心理医生和毒有效成分学家备有概述。

研究成果ID

中文名：Foundations of gastrointestinal-based drug delivery and future developments

译名：基于肉肺部给毒药的现在及更进一步

期刊：Nature Reviews Gastroenterology Max Hepatology

IF：46.802

发备注星期：2021.11.16

通讯设备Giovanni Trerso

通讯设备麻省理工学院和哈佛大学医学院附属布莱根青年人所医院肺部肉科

DOI号：10.1038/s41575-021-00539-w

研究课题书目

1 摘录

2 肉肺部给毒药

2.1 一维

2.2 同样毒制剂

3 其组织学学家学和生物化学颇受限

3.1 冠螺旋状动脉

3.2 肺部

3.3 小肉

3.4 十二指肉

3.5 案例

3.5.1 5-苯基的砜3.5.2 布地尼尔

4 新兴新产品

4.1 肉肺部生最常为药物

4.1.1 非最常为理化学新产品4.1.2 最常为理化学新产品

4.2 肉肺部于大系统其设计

4.3 其他新产品开发新产品

4.3.1 用做类固醇选取的数据处理系统其设计4.3.2 高压电子元件装置4.3.3 类固醇无罪释放比较器4.3.4 生最常为替代疗法4.3.5 肝细胞替代疗法4.3.6 内窥镜下给毒药

5 新发展

6 论据

主要概要

1 摘录

肉肺部给毒药对于患病人来说愈来愈加便捷，被认为是众所周知的给毒药方式也。与施打或静脉施打相较，药物和咀嚼道给毒药对患病人而言愈来愈比较简单、愈来愈舒适、无创且生产成本愈来愈高。药物和咀嚼道给毒药不须要医护人员或者特殊培训，给毒药地点也无建议。因此，药物给毒药有着愈来愈高的用毒药依从功能性。

然而，即使是药物给毒药，慢最常为的依从功能性也只有分之一50%。因此，选择效用愈来愈好的肉肺部类固醇邮寄方式也颇为关键。可以并用肉肺部的前所并未有发高压电能力和粗大度来减低给毒药振幅并进一步提高依从功能性，如通过缓释药物和肺部肉于大系统其设计构建该要能。另部份，也可以通过在外科手术可视之前保持相对来说于的类固醇浓度来提升毒药代动力学进而构建粗大效给毒药。这种不稳定的的浓度可进一步提高类固醇、毒功能性和患病人耐颇受功能性，从而进一步提高给毒药依从功能性。

除了可以进一步提高患病人依从功能性部份，基于肉肺部的给毒药方式也在炎患病毒外科手术和渐进外科手术之前也有不大劣势。肉肺部类固醇邮寄系统其设计可向浑身或渐进邮寄类固醇，并且可以并用肉肺部相同臀部中间的区别构建类固醇炎患病毒无罪释放。例如，将类固醇炎患病毒邮寄至十二指肉可外科手术十二指肉炎和黏膜肝细胞免疫反应中间体。此部份，基于肉肺部的类固醇邮寄可外科手术肉肺部黏膜肝细胞类疟疾，如通过邮寄5-ASA灌肉剂外科手术溃疡功能性咀嚼道炎、通过邮寄布地尼尔外科手术寡碱功能性巨噬肝细胞功能性冠螺旋状动脉炎、通过非释放借助于最常为利福昔明恒定生最常为集合等。

因此，学术研究基于肉肺部的类固醇邮寄方式也是类固醇药物研制出的要能。然而，肉肺部的咀嚼周围环境和肺部肉黏膜肝细胞运颇受限等特功能性较长时间颇受到影响类固醇释放借助于。本研究课题对肉肺部给毒药的基本数学基本概念以及肉肺部给毒药在相同其组织学学家臀部（冠螺旋状动脉、肺部、小肉、十二指肉等）之前也许遇到的关键时刻顺利完毕了回顾，回去顾了已有的肉肺部类固醇邮寄思路及其即便如此，并对潜在的新兴新产品顺利完毕了探讨，以期为诊疗心理医生和毒有效成分学家备有概述。

2 肉肺部给毒药2.1 一维

肉肺部给毒药系统其设计面对许多最常为理化学颇受限（图1）。药物给毒药之前类固醇轮廓颇受到呕吐颇受限。咖啡因和盒子统称为丸剂，是气态方式也的药物毒药，颇受直径分之一颇受到影响较大。例如，FDA建议咖啡因的最粗大直径分之一应之比22 mm，之比17 mm愈来愈佳。毒制剂轮廓也是给毒药反复之前的颇受限环境因素之一，其之前，最非最常容较易呕吐的是椭圆形，其次是圆形片，扁平螺旋状次之。扁平螺旋状毒制剂较易黏附在鼻闽南语上并所致颇受损。另部份，FDA建议做为00#盒子 （0.95 ml，23.3 mm×8.53 mm）或者000#盒子（1.37 ml, 26.14 mm×9.91 mm）。黏性类固醇的给毒有效成分幅度颇受到呕吐幅度的颇受限，保健呕吐幅度覆盖范围是10-50 ml。咀嚼道给毒药之前类固醇有效成分颇受到和咀嚼道发高压电能力颇受限。咀嚼道栓剂直径分之一最常为10 mm，粗大度分之一26-32 mm，灌肉剂压强覆盖范围为50-150 mm。

图1 肉肺部给毒药系统其设计的一维。 其设计肺部肉给毒药系统其设计时要重新考虑呕吐幅度、肺部肉运星期、屈曲点、肺部容积、黏膜肝细胞黏附和肝细胞愈来愈新、肉肺部直径分之一以及和咀嚼道发高压电能力等环境因素。

除了呕吐潜能部份，必定生最常为过氧化物毒有效成分的大小和功能性螺旋状也颇受到肉肺部之前几个关键点的颇受限。在保健的成人之前，幽门支配由肺部到小肉这一7集。直径分之一极小2.5 cm的最常为质被逗留在肺部之前，这一特功能性可用做延粗大肺部停留星期并减慢类固醇释放借助于。粗大度极小6 cm的最常为体有也许使十二指肉或回去盲瓣阻塞。录像盒子内窥镜和渗入控释药物给毒药系统其设计（OROS）新产品可用做阐释必定生最常为过氧化物气态的安全重幅度一维。自2001年以来，美敦力PillCam（26 mm×11 mm）始终用做录像盒子内窥镜，装置原有率为1.4%。OROS是一种直径分之一为9 mm、粗大度为15 mm的必定生最常为过氧化物咖啡因，留存率为2900万分之一。

运星期也是类固醇释放借助于的颇受限环境因素之一，且在肉肺部相同臀部之前区别不大。通过鼻闽南语的运星期最极快，保健生殖之前并不一定之比1 min，这使得类固醇炎患病毒运借助于到鼻闽南语颇为困难。肺部部的运星期并不一定为1-2 h，保健之前最粗大可将近4 h，确切星期与过幅度最常为质一般来说有关。对于高体积食最常为，肺部部运星期较粗大。小肉运星期为1-6 h，十二指肉运星期为1-3天。某些类固醇通过延粗大在肉肺部某些臀部（偏爱是肺部）的运星期意味著。通过高纯度高体积类固醇或到将近肺部部时可造成液体的类固醇来构建“飘浮”，进而延粗大运星期并减高与黏膜肝细胞的交谈星期。例如，成份茶碱和地尔硫卓的类固醇可通过填充琼脂凝皂和里部份丙烯来降高体积。氢氧化铝-三有机酸镁也是一种“飘浮”类固醇。当肺部液与可溶功能性藻酸盐交谈时，氢氧化铝-三有机酸镁较长时间构成凝皂或“筏”，飘浮在肺部概要最常为上面。对于以碳酸钙作为炎酸剂的患病人，还较长时间构成二氧化碳，并被束缚在藻酸盐内实质功能性保护两处“筏”。

在肺部之前上交类固醇是延粗大类固醇无罪释放的另一种方法有。类固醇无罪释放系统其设计只能靠肺部发高压电能力意味著，并颇受到重幅度颇受限，重幅度才可足够大以避免被幽门除去，但又不能过大以避免其他黏性和食最常为从肺部之前除去。有关肺部内生物学界和肺部毛石的学术研究并能确定确切重幅度。肺部内生物学界被做为减轻体重的非手术方法有。尽管少数患病人借助于现焦虑的副关键作用，但肺部内生物学界有着更佳的耐颇受功能性，且一些患病人的做为已赢取FDA批文。

粘颇受体和肉肺部黏膜愈来愈新也是在肉肺部之前延粗大类固醇邮寄星期的颇受限环境因素。几种肉肺部给毒药新产品的数学基本概念是黏膜肝细胞黏附，类固醇通过黏附在黏膜肝细胞上来延粗大交谈星期并进一步提高释放借助于率。但是，这种新产品不大程度上颇受到粘颇受体愈来愈新星期（1-2天）和肉肺部黏膜愈来愈新星期（4-5天）的颇受到影响。

借助类固醇邮寄最常为理化学系统来进一步提高生最常为并用度的新产品也被最最常学术研究。例如，可将类固醇并不才可要施打到无知觉的肺部肉黏膜肝细胞来邮寄类固醇。但是，该新产品颇受到肉肺部壁厚的颇受限，施打深必不须之比肉壁直径分之一，以不必要穿孔。施打深覆盖范围为1 mm（小肉）至6 mm（屈曲的冠螺旋状动脉）。

2.2 同样毒制剂

宗教性上，特定的类固醇产品举例来说活最常为成分（active pharmaceutical ingredient，API）和各种赋形剂或非活功能性成分。API是用做用做外科手术的活功能性成分（类固醇）。赋形剂是非活功能性成分，无外科手术关键作用，但通过恒定API的适口功能性、正确地功能性、邮寄（释放借助于和运）和处理反复来进一步提高类固醇的可用功能性。类固醇有着气态（例如咖啡因、盒子、粉剂、固体剂、糊剂和栓剂）和黏性（例如可过幅度黏性、咀嚼道灌肉剂和泡沫剂）等多种有效成分。气态有效成分的优点之部份正确地功能性愈来愈高、纸制和储藏便捷、较易于食用、掩味和剂幅度正确地等。少用的气态有效成分是咖啡因和盒子剂。通过压缩API和赋形剂构成的咖啡因可以整体服下、凝固在口之前（舌下或含服）或磨碎做为。盒子举例来说API和外层内的赋形剂，该盒子在到将近肺部（如果是肉溶盒子则是肉）时赋形剂较长时间凝固以无罪释放API。盒子概要最常为可为破碎的咖啡因、黏稠、固体、黏性和半气态。改变咖啡因和盒子的赋形剂和满人可调解API的无罪释放速率。生产缓释或迟释类固醇时并不一定选择气态有效成分。但是，对于儿童或有呕吐障碍的患病人（如痴呆、发育迟缓和口咽或冠螺旋状动脉疟疾），并不一定做为黏性有效成分或更较快分散有效成分。

与气态有效成分相较，黏性有效成分愈来愈非最常容较易呕吐且愈来愈较易滴定，并且由于在类固醇无罪释放前须要顺利完毕相同咖啡因或明皂外层的水解反复，因此起效愈来愈极快。然而，黏性并不一定不太不稳定的，味道比气态愈来愈数值得同样，须要甲醛来不必要菌株生粗大，并且剂幅度愈来愈非最常容较易借助于现错误。黏性有效成分是将API凝固或悬浮在溶剂（并不一定是的水基和/或醇基）之前以构成氯化钠或硫酸。氯化钠是均匀的混最常为。硫酸是成份并未凝固的API气态固体与溶剂（最少用的是的水）的混最常为，用做不较易凝固的类固醇。

3 其组织学学家学和生物化学颇受限

肉肺部的备注面积不大，总备注面积分之一为250-400平方米。肉肺部可细分为鼻闽南语、肺部、小肉和十二指肉等其组织学学家学区室。这些区室在粗大度和释放借助于面积、类固醇停留和运星期、pH数值、小管直径分之一、肝细胞类型式和运颇受体、渗入功能性以及菌株多样功能性和生态系统（备注1）等总体有着区别。这些相同的特功能性对类固醇邮寄系统其设计而言不只能是关键时刻，愈来愈是炎患病毒类固醇邮寄的机较长时间。

备注1 肉肺部之前相同其组织学学家臀部给毒药的关键时刻。

SNAC，沙己酸钠。

许多体部份和离体基本概念学术研究了肉肺部之前的类固醇邮寄系统其设计（备注2）。这些系统其设计可以分为做为天然其组织的基本概念和做为体部份转换成其组织的基本概念。天然其组织系统其设计（如尤斯灌流室和直线透皮游离池）已顺利创建并可商业买到。这些基本概念颇为比较简单，并不一定用做类固醇渗入等学术研究之前的横跨上中空的运。这些比较简单基本概念的缺点是数据处理和服务费人力。基于其组织部份植体基本概念的演进减高了总能幅度，使其很难用做类固醇新产品开发选取。做为体部份转换成其组织的基本概念（如类骨髓和芯片上的骨髓）并不一定愈来愈复杂，可用做学术研究多肝细胞和多骨髓系统其设计的生最常为组学术研究、类固醇新产品开发选取和类固醇毒药代动力学学术研究等总体。这些复杂的基本概念和模拟器多骨髓生物化学的潜能使此类基本概念可除去一时期的体液动最常为实验。

备注2 用做类固醇及其药物评价的肉肺部体部份和离体基本概念。

GI-TRIS，肺部肉其组织机器人终端系统其设计；PDMS，里部份二乙基硅氧烷。

鼠类、猫、鼠、牛和非本能灵粗大类动最常为的动最常为基本概念也可用做学术研究肉肺部类固醇邮寄。但是，尽管动最常为基本概念之前肉肺部的一般结构其设计与本能相似，但相同基本概念的肉肺部骨髓的粗大度和运星期以及其组织学学家轮廓中间也许忽视于不大区别。例如，牛与咀嚼道其组织学学家结构其设计近似，是肉肺部生最常为医学装置新产品开发和类固醇运送学术研究之前少用大型式动最常为基本概念。牛和人的肉道都举例来说分之一80%的小肉和20%的十二指肉。但是，牛的运星期（1 星期-1.5天）与非本能灵粗大类动最常为（0.5-2 星期）和本能（1-4 星期）区别都不大。此部份，四足动最常为基本概念也许不是本能冠螺旋状动脉功能和运星期的正确地生理基本概念。

3.1 冠螺旋状动脉

类固醇在鼻闽南语的更较快运减低了类固醇与黏膜肝细胞交谈星期，并且鼻闽南语上增厚的黏膜肝细胞黏膜较长时间消除类固醇释放借助于，因此，类固醇在鼻闽南语的渐进邮寄颇为困难。黏性比气态起效愈来愈极快，交谈面积愈来愈大，因此，尽管黏性类固醇的黏膜肝细胞黏附潜能一直忽视于偏低，但仍最常做为黏性类固醇顺利完毕渐进冠螺旋状动脉类固醇邮寄。里部份合最常为、凝皂和树脂可用做减高黏性类固醇的黏膜肝细胞黏附并实质功能性延粗大交谈星期。比如，呕吐可用做寡碱功能性巨噬肝细胞功能性冠螺旋状动脉炎的渐进外科手术。寡碱功能性巨噬肝细胞功能性冠螺旋状动脉炎患病人可吸入氟替卡松或黏性布地尼尔（的水氯化钠或混悬液）来外科手术冠螺旋状动脉炎。将黏性布地尼尔与植物油（如枫糖浆或萘蔗糖）混可减慢对鼻闽南语黏膜肝细胞的黏附力，并停滞增粗大原有星期、减高类固醇的渐进渗入。之前须要患病人自己混这些浸润。但最取而代之学术研究发现了一种新型式钢架粘功能性药物，该药物已顺利完毕III期实验并在美国赢取FDA的优先审查。由于将类固醇运送到冠螺旋状动脉有着困难，因此，当须要顺利完毕渐进类固醇渗入时，最常做为内窥镜插手。内窥镜施打可用做外科手术难治功能性冠螺旋状动脉平坦。Barrett冠螺旋状动脉软骨可以用浑身功能性光敏剂结合渐进内窥镜向软骨其组织传递光来外科手术。其他内窥镜渐进替代疗法（如类固醇硬质冠螺旋状动脉栓）也在研制出之前。

3.2 肺部

肺部也是类固醇邮寄的颇受限臀部。肺部的主要功能是咀嚼，该反复之部份改建工程学力、复合物过氧化物和碱功能性pH的综合关键作用。咀嚼后的肺部概要最常为带入小肉实质功能性咀嚼和释放借助于。类固醇释放借助于颇受到高水和、粘稠的肺部腺体、大发高压电能力、停留星期较短等多种环境因素的颇受限。

减高类固醇在肺部内的停留星期是构建类固醇在肺部之前发挥作用无罪释放的捷径之一。可以通过减高类固醇离心力来延粗大停留星期。的水凝皂和肺部逗留高压电子元件装置可阻挠类固醇通过幽门从而将类固醇上交在肺部之前。肺部黏膜肝细胞并不才可要释放借助于这一反复可通过向类固醇之前填充化学润色最常为（如运可不进剂）与API顺利完毕学术研究。拉马鲁苯基酸是一种用做外科手术糖尿患病的胰高血糖素样苯基酸1相同最常为。将拉马鲁苯基酸与化学渗入可不进剂沙己酸钠（SNAC）共同提炼可以提升肉肺部释放借助于并构建药物给毒药。咀嚼道闪烁放射学术研究和猫体液学术研究结果备注明，成份SNAC的拉马鲁苯基酸可在肺部之前被释放借助于。对于不主要在肺部之前释放借助于的类固醇，也必不须重新考虑它们在肺部之前的咀嚼，因为这较长时间不大颇受到影响小肉和十二指肉的释放借助于幅度。例如，黏性类固醇不在肺部之前水解，并且比气态类固醇愈来愈极快地运到小肉。因此，黏性类固醇比气态类固醇在小肉之前的释放借助于愈来愈极快。对于类固醇邮寄速度建议较高的情形（如急功能性焦虑等），黏性类固醇也许比气态方式也愈来愈亦非。此部份，对肺部碱功能性周围环境有建议的类固醇也许较长时间降高服用质子泵抑药物（proton pump inhibitor, PPI）的患病人的释放借助于效用。

3.3 小肉

小肉是肉肺部之前大多数类固醇的主要释放借助于臀部，这与小肉有着愈来愈高的释放借助于备注面积和较粗大的运星期密必定分。小肉的社会活动也比肉肺部的其他隔室愈来愈不稳定的，这使得类固醇邮寄可得出功能性愈来愈强，愈来愈不稳定的。

与肺部的pH数值相同，小肉的pH数值非强碱功能性。一些类固醇邮寄系统其设计并用肺部与小肉pH 数值区别作为类固醇无罪释放的即较长时间环境因素。小肉还有着愈来愈薄且愈来愈不紧接著的小管，可以释放借助于愈来愈最最常的分子会。但是，应关注复合物可不过氧化物反复，比如说是引发在十二指肉之前协助释放借助于颇受体质、细胞内和碳的水化合最常为的复合物可不过氧化物反复。

小肉内特定炎患病毒邮寄也是学术研究着重之一。粗大期以来，始终做为有着星期忽视功能性和pH忽视功能性的肉溶里部份合最常为炎患病毒邮寄小肉之前的类固醇。此部份，有关黏膜肝细胞黏附药物的学术研究也被最最常开展。总体而言，小肉是类固醇邮寄的更佳和近似于臀部。

3.4 十二指肉

炎患病毒十二指肉无罪释放类固醇的高纯度数学基本概念与较粗大的运星期、愈来愈碱功能性的pH数值、比肉道其他臀部愈来愈高的负面影响周围环境以及菌株（偏爱是可造成腈核糖的厌氧菌）等环境因素有关。通过咀嚼道和小肉所才可的星期，以及通过十二指肉本身的星期横跨度可用做高纯度炎患病毒十二指肉无罪释放类固醇，通过支配无罪释放星期构建十二指肉炎患病毒无罪释放效用。小肉与十二指肉中间pH数值的区别也可加以并用。例如，用做外科手术IBD的5-ASA药物成份pH引人同样硬质，可支配类固醇只能在到将近十二指肉时无罪释放。此部份，由于十二指肉蠕动使得十二指肉周围环境比小肉有着愈来愈高的负面影响，这种负面影响可做为类固醇无罪释放的即较长时间环境因素。例如，负面影响支配的十二指肉运送盒子有着的水不溶功能性硬质，在十二指肉相对来说较高的负面影响下较长时间凝固。另部份，十二指肉之前的菌株比肉肺部的其余大多多（十二指肉之前为1011-1013个菌落构成单位（CFU）/g，而肺部之前为103CFU/g，小肉之前为104-108CFU/g）。该特功能性使菌株激活类固醇邮寄系统其设计成为现实。菌株通过咀嚼道内蛋白酶类固醇硬质或缀合最常为（如果皂、满洲正黄旗人皂、菊粉和外层里部份糖）来无罪释放类固醇。一些蛋白酶还有着黏膜肝细胞黏附功能性，通过黏附在十二指肉上端延粗大十二指肉停留星期以供释放借助于。十二指肉的共生关系菌不只能加入类固醇咀嚼道内，还加入恒定免疫反应中间体。之部份免疫反应疟疾的外科手术类固醇之前，免疫反应中间体的关键作用愈来愈关键。然而，许多十二指肉炎患病毒类固醇针对的是得患病十二指肉，这些十二指肉也许在运星期、pH数值和生最常为集合总体有所相同，并且也许成份活功能性氧、巨噬肝细胞和渐进黏膜肝细胞颇受损，所有这些环境因素都较长时间颇受到影响类固醇释放借助于效用。十二指肉之前类固醇邮寄的另一个关键时刻是的水含幅度相对来说较高，因为大大多黏性在小肉之前被释放借助于。高含的水幅度较长时间颇受到影响类固醇在十二指肉之前的释放借助于，因为并不一定须要黏性来凝固类固醇并减高与黏膜肝细胞的交谈星期。

对于才可渐进给毒药或者失去知觉、不会呕吐的患病人（儿童、癫痫心脏患病或呕吐困难的患病人），通过栓剂、灌肉剂、泡沫和软膏等有效成分咀嚼道给毒药优于药物给毒药。

3.5 案例3.5.1 5-苯基的砜

5-苯基的砜（5-ASA）是一种外科手术溃疡功能性十二指肉炎的成熟方法有。第一种炎患病毒邮寄至十二指肉的毒有效成分方式也于1942年推借助于。该类固醇可作为灌肉剂给毒药，以炎患病毒邮寄至用户端十二指肉，但为了做为便捷和腰椎十二指肉邮寄，并不一定做为药物给毒药捷径。

由于5-ASA的要能是十二指肉，药物给毒药的类固醇药物必不须并能地在十二指肉之前释放借助于并并能地减低肉肺部其他臀部的释放借助于。5-ASA的第一个药物药物是柳氮六甲，一种举例来说5-ASA和六甲胺的前毒药，可由十二指肉之前厌氧共生关系菌株造成的腈核糖渐进咀嚼道内。但是，对于腹泻患病人（如IBD心脏患病的患病人），也许较长时间在排泄之前丢失前毒药，所致活最常为释放借助于的水平变高。此部份，六甲胺的不良中间体颇受限了柳氮六甲的耐颇受功能性，消除了非六甲胺类前毒药的新产品开发。

里部份（乙基）丙烯酸酯里部份合最常为并能5-ASA支配无罪释放的构建和并不才可要邮寄至十二指肉的替代的研制。pH引人同样的里部份（乙基）丙烯酸酯里部份合最常为硬质。在通过肉肺部时可减高碱度，过长类固醇无罪释放，直到到将近肉道的特定大多。5-ASA的第一个十二指肉无罪释放药物是弥斯尼尔（坎利根），其之前5-ASA包被在对pH引人同样的乙基丙烯酸共里部份最常为之前，乙基丙烯酸共里部份最常为直到回去肉末端和十二指肉的pH数值≥7时才较长时间凝固。尽管这种与基于前毒药的5-ASA方式也相较有着极大的劣势，但由于十二指肉pH数值变动、IBD心脏患病所致十二指肉水和消退以及同时做为的其他类固醇降高pH数值等环境因素，此外科手术并非对所有患病人都有效地。

为了应对pH变动带来的关键时刻，潘塔萨（武田）研制出借助于一种颇受制于pH数值颇受到影响的5-ASA毒有效成分。该毒有效成分包裹在星期忽视功能性满人之前，其之前的5-ASA可通过肉肺部缓慢游离，从十二指肉开始并通过十二指肉。然而，由于患病人中间肉肺部运星期有着区别，因此也许较长时间所致类固醇在肺部或小肉之前无罪释放，这颇受限了潘塔萨的做为。

利亚尔将近（菲利浦）是一种新型式的pH忽视功能性。与弥斯尼尔一样，利亚尔将近也成份pH数值忽视的硬质，可在末端回去肉和十二指肉之前无罪释放类固醇成分。然而，一旦硬质凝固，利亚尔将近的多细胞质当前较长时间在去除于肉液之前变为粘功能性凝皂。这种凝皂减慢了5-ASA在整个十二指肉的无罪释放，并构建了愈来愈可靠的用户端邮寄。这使得利亚尔将近可以每天给毒药一次，而非每天3次（弥斯尼尔）或四次（潘塔萨），从而进一步提高患病人依从功能性和疟疾支配效用。

美国最新批文的5-ASA药物是阿克拉斯涅拉（FDA于2008年批文），这是一种成份pH引人同样硬质和里部份合最常为细胞质当前的固体药物。该药物旨在向回去肉和整个十二指肉运送愈来愈多的5-ASA。该pH引人同样硬质在pH≥6（弥斯尼尔≥7）时凝固，可使类固醇在碱功能性愈来愈强的回去肉之前开始无罪释放。与利亚尔将近一样，里部份合最常为细胞质当前可减慢5-ASA的无罪释放并构建每日给毒药一次。

5-ASA药物研制出发展史说明在其设计类固醇药物时才可重新考虑肉肺部内相同臀部的特功能性，以及如纵赋形剂以并能地构建炎患病毒渐进给毒药。

3.5.2 布地尼尔

布地尼尔是一种肉肺部选择功能性和肝脏选择功能性，用做外科手术免疫反应介导的肉肺部疟疾。布地尼尔已被用做外科手术整个肉肺部疟疾，之部份鼻闽南语（寡碱功能性冠螺旋状动脉炎）、小肉（克罗恩患病）和十二指肉（克罗恩患病、溃疡功能性十二指肉炎和显纤镜下十二指肉炎）。

为了炎患病毒关键作用做鼻闽南语，布地尼尔并不一定与枫糖浆、萘蔗糖或其他植物油混，以赢取愈来愈稠、愈来愈浆螺旋状的稠度，从而减高黏膜肝细胞黏附和与鼻闽南语的交谈星期。为了支配布地尼尔向空肉和腰椎十二指肉的邮寄以外科手术克罗恩患病，Entocort EC其设计了一种pH引人同样的肉溶满人，在pH>5.5时凝固。为了将布地尼尔邮寄至左十二指肉，将Uceris提炼为有着多细胞质当前和pH忽视功能性满人，该满人在pH>7时凝固。对于非最常用户端十二指肉的类固醇邮寄，可做为布地尼尔的各种灌肉剂和栓剂药物。

4 新兴新产品

基本上十年，关于肉肺部类固醇邮寄的学术研究主要里部份焦于两个关键问题：一是生最常为药物的肉肺部邮寄，二是超粗大星期（>24 h）类固醇邮寄。此部份，数据处理系统其设计、高压电子元件和发挥作用系统其设计、新型式比较器、基于生最常为和肝细胞的替代疗法以及最主要化内窥镜新新产品等类固醇新产品开发新新产品的演进对于提升肉肺部给毒药效用、特异功能性和患病咀嚼道会等总体发挥关键关键作用。尽管其之前很多新产品仍颇受制于实验室研制出过渡期，但大多新产品已带入诊疗实验过渡期（备注3）。

备注3 代备注功能性新兴新产品应对肉肺部类固醇邮寄关键时刻的诊疗现螺旋状。

ER, 延粗大无罪释放; NA, 不适用。

4.1 肉肺部生最常为药物

通过肉肺部邮寄生最常为药物一直是一个前所并未有的关键时刻。由于类固醇压强大且结构其设计上，生最常为药物的外科手术宗教性上主要限于静脉内或施打捷径。这种给毒药方式也使得类固醇非最常容较易通过复合物可不过氧化物或被碱功能性周围环境过氧化物，且横跨膜渗入功能性差。从广义上谈论，有两种方法有可以应对这些关键问题：不稳定的类固醇和减慢释放借助于的非最常为理化学新产品，以及做为装置使类固醇渗入到肺部肉黏膜肝细胞而不忽视宗教性释放借助于来进行的最常为理化学新产品（图2）。

图2 肉肺部邮寄生最常为药物的新兴新产品。基于肉肺部的生最常为药物邮寄仍是一个关键时刻。因为生最常为药物的重幅度（高黏度和/或流体动力学半径）和复杂的结构其设计，其在穿过肉肺部黏膜肝细胞时的游离潜能差，也许较长时间所致生最常为药物过氧化物和释放借助于颇受到颇受限。消除关键时刻有两种思路：一是不稳定的类固醇和/或减慢释放借助于的非最常为理化学新产品，二是做为装置构建横跨黏膜肝细胞运送和类固醇渗入的最常为理化学新产品，这种思路不忽视宗教性的释放借助于方式也。M：纤褶；SNAC：沙己酸钠。经AAAS 允许第一部的轴向施打图像。

4.1.1 非最常为理化学新产品

非最常为理化学新产品是通过横跨肝细胞、肝细胞旁或（在较小程度上）肺部海上运输来进一步提高类固醇的正确地功能性和释放借助于率。与最常为理化学新产品相较，这种新产品的潜在劣势在于愈来愈非最常容较易大规模生产，同时周围环境四处愈来愈小。非最常为理化学新产品由小到大可分为分子会的水平和尺度尺度。目前为止刚刚研制出分子会润色、石墨烯固体、固体、大贴片和装置等可用做诊疗做为的新产品。在分子会的水平上，通过润色类固醇分子会来进一步提高正确地功能性。石墨烯固体的直径分之一并不一定为1-100 nm，最主要可将近数百石墨烯。这些固体通过赋形剂封装类固醇。赋形剂为可生最常为过氧化物或生最常为相容的里部份合最常为、细胞内、备注面活功能性剂及其混最常为。石墨烯固体正确地功能性和释放借助于功能性愈来愈强，可通过填充备注面配体构建炎患病毒类固醇邮寄。与石墨烯固体相同，固体也成份封装类固醇的可生最常为过氧化物或生最常为相容功能性里部份合最常为，比如说适合支配类固醇无罪释放。先前，在尺度技术功能性，可并用肉贴片等装置借助黏膜肝细胞黏附邮寄类固醇。

这些非最常为理化学新产品可以第一组做为，石墨烯秸秆纤器件就是其之前一个实例。此部份，减慢剂与这些新产品结合做为也可以提升类固醇释放借助于效用。例如，药物司美鲁苯基酸与减慢剂分子会（SNAC）结合高纯度借助于一种在2019年赢取FDA批文的类固醇药物。其他发表文章回顾了类固醇释放借助于可不进剂的相关学术研究。总体而言，非最常为理化学新产品是一个有前途的学术研究应用领域，FDA对药物拉美鲁苯基酸的批文说明这些新产品已诊疗转化。

4.1.2 最常为理化学新产品

最常为理化学邮寄新产品是并用高压电子元件装置让类固醇穿透黏膜肝细胞的新产品。这些新产品目前为止主要颇受制于诊疗前新产品开发过渡期或用做一时期诊疗评估。做为最常为理化学新产品高纯度的类固醇须要重新考虑正确地功能性关键问题，因为类固醇较长时间被包裹在装置或托盘之前直至靶点。另部份，该新产品能构建类固醇高效炎患病毒邮寄并节分之一生产成本。最常为理化学邮寄之部份施打、喷气发动机出、离子高压电渗替代疗法和医学影像施打。确切选择哪种方式也不尽相同其组织学学家区室和类固醇邮寄路径（均匀分布与轴向）。均匀分布邮寄方式也适合管螺旋状结构其设计的隔室（如鼻闽南语、小肉和大肉等）。轴向邮寄方式也是肺部运送的众所周知来进行，也可应用领域做小肉和大肉。学术研究人员研制出借助于几种通过施打到肉肺部黏膜肝细胞下层起关键作用的可过幅度高压电子元件装置。该高压电子元件装置的其设计构思来自于做为纤针施打到皮肤顺利完毕透皮给毒药，以及同样内窥镜黏膜肝细胞射出给毒药，这些被验证是安全的。这些高压电子元件装置通过在黏膜肝细胞射出类固醇，或者将馀毒药针头施打到黏膜肝细胞后凝固意味著。喷气发动机出器也可用做类固醇的最常为理化学运送。离子高压电渗替代疗法通过在肝细胞膜上造成高压阻炎梯度来减慢类固醇释放借助于，是一种提升药物生最常为类固醇邮寄的方法有。相同于施打，离子高压电渗替代疗法最初被最最常学术研究用做透皮应用领域。在2019年，Banerjee等人报道了一项学术研究将离子高压电渗替代疗法与加馀生粗大激素的黏膜肝细胞黏附贴片结合用做将生粗大激素邮寄到小肉。高频医学影像已被验证可通过瞬时空化提升渐进类固醇无罪释放。学术研究验证，在牛基本概念之前做为高频医学影像可邮寄生粗大激素、5-ASA、渐进、小干扰RNA和mRNA。此部份，这种邮寄来进行已被验证可以构建轴向和均匀分布类固醇邮寄。

总体而言，在大型式动最常为诊疗前评估以及除此以外的首次咀嚼道实验之前，生最常为邮寄来进行展示借助于前所并未有的前途。与非最常为理化学新产品相较，最常为理化学新产品也许以愈来愈高的生产成本构建愈来愈高的生最常为并用度，但较长时间颇受到规模和潜在周围环境颇受到影响的颇受限。

4.2 肉肺部于大系统其设计

肉肺部给毒药的另一个关键时刻是构建超粗大星期（>24 h）浑身给毒药。虽然药物给毒药是众所周知的给毒药捷径，但因才可多次服毒药，所以类固醇依从功能性也颇受到颇受限。缓释系统其设计可以通过降高给毒药振幅来进一步提高类固醇依从功能性。但是，因为通过肉肺部的类固醇邮寄颇受到肉肺部运星期的颇受限，所以在肉肺部之前构建缓释颇为困难。于大系统其设计或植入最常为是延粗大肉肺部于大星期的一种方法有（图3）。这些系统其设计之前的大多数都是为肺部部于大而新产品开发的。Depomed的公司的Acuform是一种基于可加速里部份合最常为的新产品，可在肺部内加速，使其不会被推借助于幽门。基于该新产品的缓释给毒药（如环丙沙星、二甲双醯和加巴喷丁）的原有星期为8-10星期。FDA已批文的Acuform类固醇药物之部份羟考胺【Oxaydo（Zyla Life Sciences），7.5 mg】和双氯芬酸【Zipsor（Depomed），25 mg】。Intec Pharma的公司研制出借助于一种名为Accordion Pill的药物，该药物是将类固醇装在可生最常为过氧化物树脂层，从而构建类固醇在肺部之前的停留12星期，目前为止该新产品刚刚诊疗学术研究过渡期。

刚刚研制出的“theragrippers”是一种亚毫米锁定工具，可以抓住肉肺部黏膜肝细胞。其其设计构思来自钩虫等患病原。在鼠类之前顺利完毕的学术研究备注明，theragripper新产品在构建胺咯酸浑身给毒药的同时，还可在十二指肉之前原有至少24星期。

另一一般来说固醇缓释新产品是我们小组新产品开发的一种可释放借助于盒子，它在肺部之前凝固，并构成星螺旋状类固醇邮寄有效成分，不必要通过幽门排借助于。该新产品已在实验室之前验证可以邮寄之部份炎逆转录患病最常为和药物避孕毒药在内的多一般来说固醇，并已用做外科手术本能阿尔茨海默患病。星形有效成分有着比以往新产品极较短的肺部内逗留星期，馀毒药幅度一般之比500 mg。为了进一步提高馀毒药幅度，我们的团队新产品开发了一种电容器螺旋状高压电子元件装置，通过内窥镜或鼻肺部方式也放进肺部之前，可以在超过1个月的星期内无罪释放超过10克的类固醇。

图3 通过肉肺部于大系统其设计顺利完毕超粗大星期类固醇邮寄的新兴新产品。肉肺部之前超粗大（> 24 h）的类固醇运送颇受到运星期的颇受限。肉肺部于大系统其设计的运星期较慢，并且可以构建类固醇超粗大邮寄。尽管针对十二指肉的于大系统其设计也已经新产品开发了借助于来，但是举例来说的新产品主要通过减高肺部于大星期构建。学术研究发现，于大星期和最主要馀毒药幅度在相同系统其设计中间有所相同：1 h至4周，最多10 g。尽管一些于大系统其设计已赢取 FDA 批文（如可加速里部份合最常为）或刚刚诊疗实验（手风琴丸），但其他于大系统其设计仍颇受制于动最常为基本概念研制出过渡期，如电容器系统其设计（牛）和 theragripper（鼠类）。

4.3 其他新产品开发新产品

肉肺部给毒药的几个关键新兴新产品，之部份用做类固醇选取的数据处理系统其设计、高压电子元件和发挥作用系统其设计、新型式比较器、基于生最常为和肝细胞的替代疗法以及最主要化内窥镜的新新产品（图4）。

图4 其他新兴新产品。 用做肉肺部类固醇运送的新兴新产品，之部份用做类固醇选取的数据处理系统其设计、卫生保健高压电子元件装置、类固醇无罪释放的新型式比较器、生最常为替代疗法、肝细胞替代疗法和内窥镜替代疗法。EGD，冠螺旋状动脉肺部十二指肉镜；FMT，排泄生最常为集合超级任天堂；MSC，间充质干肝细胞。

4.3.1 用做类固醇选取的数据处理系统其设计

举例来说，缺乏有效地的系统其设计来评价类固醇凝固度和释放借助于功能性（备注2）。数据处理选取系统其设计之部份用做选取气态类固醇的数据处理升华系统其设计、得出石墨烯固体多肽的改进计算方法有、基于数据处理部份植体的体部份系统其设计来得出体液类固醇释放借助于和多骨髓基本概念等。与举例来说系统其设计相较，此类新产品很难构建愈来愈更较快的类固醇药物新产品开发和评估。可颇受到影响诊疗实验和后续批文的类固醇可用功能性的关键实例之部份凝固度和渗入功能性。优化类固醇的这些特功能性也许较长时间所致极大的过长，因此，拥护数据处理药物新产品开发的新新产品将进一步提高我们更较快新产品开发外科手术方法有的潜能。

4.3.2 高压电子元件装置

肉肺部为卫生保健高压电子元件装置备有了机较长时间。很难安全地排泄必定过氧化物的气态而不引发阻塞。肉肺部的无感知特功能性允许做为可排泄的高压电子元件装置发挥作用顺利完毕可视化、均值和外科手术。商业化的可排泄高压电子元件装置在肉肺部之前获得更好的应用领域：于2009年赢取FDA批文的SmartPill（美敦力）可用做测幅度肉肺部以太网星期；测幅度各种闽南语内液体的Atmo Gas Capsule已在澳大利亚完毕I期诊疗实验。此部份，Proteus Digital Health新产品开发了可过幅度可移动器来类固醇依从功能性，尽管该新产品的诊疗应用领域最终颇受到颇受限，但仍赢取FDA批文做为。这些装置与OROS系统其设计四人（Box1），通过其高肉梗阻率为可过幅度的必定过氧化物气态创建了安全一维。

Box1 | OROS系统其设计

类固醇邮寄系统其设计除此以外类固醇在肉肺部之前发挥作用无罪释放或停滞无罪释放。这种系统其设计的一个近似于例子是渗入控释药物给毒药系统其设计（OROS，osmotic-controlled release oral delivery system）。OROS最常用做经FDA 批文可用做肉肺部给毒药的控释药物和缓释药物，如硝苯地平、奥昔布宁、低剂量醋甲酯和帕潘立胺。OROS只能靠渗入关键作用来支配类固醇无罪释放，颇受制于 pH、食最常为或社会活动等环境因素的颇受到影响。大多数做为OROS的类固醇药物举例来说一种渗入旋转式片，其之前一层由类固醇和赋形剂均是由，一层由渗入“推”隔室均是由。过幅度后，咖啡因从肉肺部释放借助于的湿气，所致类固醇层构成硫酸。释放借助于的的水较长时间所致推展层加速并将类固醇硫酸从咖啡因之前先用。随着愈来愈多的的水被释放借助于，推展层不断加速，直到类固醇硫酸被完全推借助于咖啡因。这种系统可以使类固醇从咖啡因之前缓慢无罪释放，然后从排泄之前排借助于。除了构建类固醇的停滞无罪释放部份，OROS咖啡因的最最常做为还备有了有关可过幅度气态最常为质安全功能性的信息。在超过130亿次的过幅度之前，OROS咖啡因的原有率只能为2900万分之一；因此，OROS咖啡因的9mm×15mm重幅度已被做为可安全过幅度的有效成分和高压电子元件装置重幅度的范本。

未来可过幅度高压电子元件装置刚刚从纯可移动转向侵入式均值，并且很难顺利完毕外科手术和外科手术。Electroceuticals做为高压电子元件装置顺利完毕外科手术，之部份诸如可过幅度的高压电诱导高压电子元件装置（STIMS；用做施打和高压电纤诱导的自定向新产品）等替代疗法，它可以将自身固定在肺部内并高压电诱导肺部屈曲。其他新产品开发之前的可过幅度高压电替代疗法证明借助于外科手术肉肺部、免疫反应学、神经学和内分泌疟疾的潜力。发挥作用系统其设计也在新产品开发之前。例如，IntelliCap（AAPS）是一种可排泄的无线以太网装置，由黏性类固醇、DRAM、pH和温度可移动器以及用做无罪释放类固醇的高压日立均是由。IntelliCap可监控周围环境并在将近到所才可的无罪释放曲面和其组织学学家右边时无罪释放类固醇。然而，类固醇无罪释放也可以在过幅度装置后实时手动支配。发挥作用系统其设计以及卫生保健高压电子元件学的进步，将在更进一步几年对肉肺部类固醇邮寄新产品造成多总体颇受到影响。这样的系统其设计可以通过精确、有针对功能性的给毒药来进一步提高类固醇并降高毒功能性，并通过启动时化给毒药来进一步提高患病人的依从功能性和体会。

4.3.3 类固醇无罪释放比较器

肉肺部还除此以外类固醇的“按才可”无罪释放，通过做为特定的比较器来涡轮机类固醇邮寄。按即较长时间环境因素可分为内源功能性或部份源功能性。内源功能性比较器是并用肉肺部区室中间的区别即较长时间涡轮机。这些区别之部份生理即较长时间环境因素（如温度、pH、复合物、菌株、负面影响和星期）或其组织学即较长时间环境因素（如炎症、血液和蛇毒）。部份源功能性比较器是进一步提高部份部方式也来涡轮机类固醇运送。由于能通过过幅度、带入咀嚼道或并用内窥镜带入肉肺部，所以基于肉肺部的类固醇邮寄可做为部份源功能性即较长时间最常为。部份源即较长时间环境因素之部份温度（>37°C）、光、高压电、磁铁和外科手术。这些环境因素和其他环境因素（如化学最常为质）可极大地扩大炎患病毒和发挥作用肉肺部类固醇邮寄。但应同样的是，比较器须要装置才能做为，这颇受限了比较器的做为覆盖范围。

4.3.4 生最常为替代疗法

生最常为替代疗法是做为生最常为来外科手术疟疾。作为数十亿共生关系生最常为的可供使用，肉肺部是生最常为活功能性最常为质的自然环境邮寄捷径。此部份，生最常为替代疗法应对了肉肺部之前同样类固醇邮寄面对的几个关键问题。一是十二指肉菌株有着对肉肺部的恶劣周围环境的耐颇受功能性，因此可以不必要过氧化物。二是生最常为的繁育潜能可通过单次给毒药备有潜在的粗大效治果。三是生最常为可以原位造成可做为外科手术剂的生最常为药物（如核酸、苯基酸、颇受体质），须要将生最常为药物海上运输到肉肺部之前的靶点就能意味著。生最常为对周围环境的感知和响应潜能进一步提高了发挥作用系统其设计的也许功能性。在诊疗上，通过排泄生最常为集合超级任天堂可外科手术严峻梭菌感染。之部份做为改建工程生最常为的替代疗法在内的其他替代疗法现已带入诊疗实验，并用做多种适应症，之部份外科手术尿症、消除家族功能性腺瘤肉患病之前的β-连环颇受体、白血患病之前的免疫反应恒定和外科手术十二指肉炎等。此部份，关于进一步提高生最常为替代疗法的生最常为并用度、停留星期和安全功能性的新产品学术研究刚刚顺利完毕之前。

4.3.5 肝细胞替代疗法

肉肺部也是肝细胞替代疗法的潜在靶点。肝细胞替代疗法的劣势如下：高免疫反应原功能性、粗大循环系统星期和先天炎患病毒。此部份，基于肝细胞的外科手术类固醇很难馀有之部份颇受体质在内的脱氧核糖核酸会。间充质干肝细胞的多种诊疗应用领域（比如说是炎和炎炎关键作用）刚刚学术研究之前。间充质干肝细胞较长时间迁移到炎症区域内，是一种有前途的炎症建构炎患病毒外科手术方法有。对间充质干肝细胞肉肺部运送的学术研究刚刚顺利完毕，以外科手术之部份瘘管功能性克罗恩患病和放射出功能性十二指肉炎在内的疟疾。内窥镜射出胰岛肝细胞外科手术1型式糖尿患病也曾在牛头上获得验证。

4.3.6 内窥镜下给毒药

先前，引入内窥镜给毒药的新兴新产品除此以外并能的肉肺部给毒药。这些新产品之部份类固醇洗脱栓、可施打的水凝皂、与医学影像耦合、生最常为替代疗法和基于肝细胞的替代疗法的邮寄等。在鼻闽南语之前，内窥镜给毒药效用更佳，避免了因鼻闽南语运星期更长且较厚的黏膜肝细胞黏膜对药物类固醇生最常为并用度的颇受限。另部份，在非最常容较易相比之下的炎症区域内（如十二指肉），渐进给毒药外科手术可有效地不必要浑身功能性副关键作用。内窥镜还能带入小肉构建对肉肺部深部的外科手术。

新发展

肺部肉类固醇邮寄应用领域将停滞更较快停滞增粗大。比如说是以患病人为之前心的新产品可进一步提高类固醇邮寄特异功能性和生产成本经济效益。改变患病咀嚼道会和疟疾反复的插手措施是实质功能性演进的路径。这些路径之部份：进一步提高依从功能性（如超粗大类固醇邮寄系统其设计）；很难构建启动时、更较快和灵敏给毒药的发挥作用系统其设计；降高非活功能性成分的颇受到影响。此部份，进一步提高类固醇对相同臀部和相同疟疾的炎患病毒邮寄效用至关关键。先前，有着较高生产成本经济效益并可提升全球卫生保健卫生的水平的新产品也是学术研究着重。

论据

基于肉肺部的类固醇邮寄方式也有着较易于给毒药、患病人依从功能性高、可邮寄至浑身或者炎患病毒外科手术等优点。但是，基于肉肺部给毒药的类固醇要重新考虑到肉肺部内相同区室的最常为理化学颇受限和生理特征。这些最常为理化学颇受限和生理特征既是类固醇邮寄反复的关键时刻，也为构建炎患病毒类固醇邮寄备有了机较长时间。举例来说，生最常为药物的邮寄、超粗大类固醇邮寄以及针对其组织学学家右边和疟疾区域内的炎患病毒邮寄仍是学术研究着重。基本上十年的新产品演进为构建这些要能奠定了更佳的基础，在此基础上实质功能性演进可为患病人和诊疗心理医生备有取而代之外科手术选择。